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减肥,你相信什么?
http://www.sina.com.cn 2002年03月22日13:03 新浪女性
 

  背景:治疗肥胖需长期进行,但往往难使病人长期遵从。盐酸西布曲明治疗肥胖的效果,已被随机对照试验所证明。

  目的:两种不同的西布曲明治疗方法互相比较,并与安慰剂比较,以评定声们给胖人减重的效果。

  设计:随机、双盲、平行组安慰剂对照的试验。从1997年4月到1998年9月。地点:德国的108个私人诊所和3个大学医院门诊部。

  病人:共1102名肥胖成人(体重指数30-40kg/m2)参加了4周用西布曲明15mg/d开标初始期试验,其中体重减轻2%或2ks以上的1001人随机分配进入44周随机治疗期。

  干预:随机指定病人在1-48周连续服西布曲明15mz扣恤二405);或间断地在1-12周、19-30周、37-48周服西布曲明15mz州扭叫05),在其他周服安慰剂(n刁95);或在5-48周都服安慰齐U(1F201)。

  主要观察指标:随机治疗期的体重减少,在3组间相互比较。

  结果:在44周随机治疗期,预定治疗人群的平均体重降低是:连续疗法病人3.8kg(4.o%:95%可信区间[CI],-4.42至-3.20kg),间断疗法病人3.3kg(3.5%:95%CI,-0.396至-2.66kg),而用安慰剂的病人体重平均增加0.2kg(0.2%;95%CI,-0.6至0.94kg)。证明了2种实效治疗的疗效相当。虽然连续服药组比间断服药组体重降低较多,但无显著差异①:0.28),95%(21也在事先确定的疗效相当的范围内一o±1.5Lg(预定治疗人群为-1.37至0.28)。连续服药组与间断服药组,在48周时间体重各自总共减少7.9kg和7.8kg,而初始用西布曲明的安慰剂组,体重总共减少3.8kg。西布曲明治疗对缩小腰围、甘油三酯浓度,高密度脂蛋白胆固醇浓度也都有良好影响。三个组的收缩压及舒张压都较稳定。总的说,各组发生不良反应的频率相差不大,但间断疗法组发生的比例最低。

  结论:给典型的肥胖人群服西布曲明48周,与安慰剂相比,可致临床相应的体重降低。

  西布曲明连续疗法与间断疗法疗效相当,两种疗法的安全性也相差不大。

  目前,肥胖症己呈地区流行,各地临床收效都不大,人们要求对此慢性疾病治疗能有效。幸而,由饮食、运动、行为调整计划等干预所取得的短期减重,通过用有效药物,已能获得长期体重减少,使医学界对治疗肥胖不再推却。这类药物是用来辅助非药物治疗的。肥胖可看成是招致心血管病危险因素的基础。因此,现在可以用针对肥胖本身的病因治疗,来取代对这些危险因素的症状治疗了。这种药物治疗的主要目的,是实现长期体重减少;已证明即使5%到10%的适度减重,也能降低患病率和死亡率。

  盐酸西布曲明,主要通过阻断两种神经介质,去甲肾上腺素和5羟色胺的再摄取,而增加饱足感。西布曲明还通过B3肾上腺素受体,增强外周去甲肾上腺素功能,提高代谢率,使能耗增多。到目前,临床研究有约8000病人用过西布曲明。一些随机、双盲研究早已证明了它减肥和保持体重的功效。本项随机研究的目的,是要证明西布曲明的连续和间断疗法,给肥胖人群减肥的疗效相当,以及这两种疗法都优于安慰剂。据我们所知,用这种方法治疗肥胖的研尚属首次。

  方法

  病人

  这项48周多中心研究,是按双盲、安慰剂对照、随机平行组设计的。由德国108个私人诊所和3个医院门诊部,征集18至65岁,以往至少有过一次控制饮食减肥无效的肥胖(体重指数(BMI,体重公斤除以身高米的平方]30-40kg/m2)男士和女士。研究1997年4月开始至1998年9月停止。计划规定,严重心血管病或代谢病病人不得参加,滥用药物或酒精,需服抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、阻滞剂或任何影响体重药物的病人,也不许参加。妊娠年龄的妇女,必须己切除子宫,或正在用如口服避孕药或宫内避孕器等安全和医学认可的避9法。

  设计

  每个病人全部治疗期都是48周,包括4周初始开标期和44周双盲治疗期。在4周初始期中,病人口服西布曲明15m8每日一次。选用这一剂量,是根据早先试验中,5至30mg/d西布曲明效果满意。初始期体重减少2%或2kg以上的病人,才随机分配到连续疗法、间断疗法或安慰剂三组中的一组。以后44周,全部病人都每日口服一粒胶囊。连续疗法组病人,整个研究期从头至尾都服15m8西布曲明。间断疗法病人在l到12周、19到30周和37到48周服用15mg西布曲明,在其它周服安慰剂。制定间断疗法,是因为观察到病人在进行长期治疗中,经最初3个月后,体重减少就慢了下来。早先的研究还证明,西布曲明治疗停止后,特别在治疗结束后的·4到6周内,体重增加比预计的慢。

  我们用电脑产生均衡变换次序的号码组,5个号码为一组,按2:2:1把病人分配到3个治疗组。病人和研究者都不知道是用哪种治疗。治疗全都服胶囊,不管哪种治疗,胶囊的外形和颜色都一样。

  研究按德国私人诊所及医院的常规进行,即医生向其病人提出建议,给他们一些关于饮食注意的小册子,但不给他们制定正式调整饮食或行为的计划。为了使所有各研究点的研究#颐侵贫耸槊婕嗫匦ê图嗫匮舱(约每6周一次)。

  研究计划

  l0次巡诊每次都进行各种检测;第1次巡诊在研究的4周初始期开始时(第。日,基线),第2次巡诊在4周末,第3次巡诊在8周末,第4次巡诊在12周末,以后每6周一次,直至48周研究期结束。每次巡诊都用标准方法测体重(主要观察指标)及其它次要数据,如体重指数、腰围及生命体征(血压和心率)。在基线时(第1次巡诊)、及4周初始期后(第2次Ⅻ@)、12月末(第4次巡诊)、30周末(第7次巡诊)、48周末(第l0次巡诊)测空腹血浆甘油二酯、胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(1刀L)浓度。还参照标准的血液学、临床化学参数,做一些安全性实验室检验。

  病人的人口统计学资料、医疗史、伴发病,基线时即记录。基线及第4、7、10、次m诊时都查体。研究人员每次巡诊都数剩余的胶囊,以检查病人的遵从性。还询问病人关于他们服药的情况,如每日是否在相同的时间服药。记录同时服用的其它药物及发生的不良反应。研究人员要判断并确定,每件不良反应与本次研究的治疗有无因果关系。严重的不良反应(按一般定义,需住院、危及生命、导致持续或重大伤残及致命的不良反应)必须立即报告。研究结束时,病人和医生要用5分法(优、中、劣、无)总评该疗法的效果和耐受性。

  结果

  登记人数

  1102人参加每日15mg盐酸西布曲明初始期,其中101人因各种原因不符随机治疗要求而剔除。完成初始期的病人忙1001在101个研究中心)按2:2:1比例随机分配到不同治疗的3个组中。这些预定治疗的(1TT)人群,在44周治疗期中用西布曲明15mg每日一次连续和间断治疗的,分别为405和395名病人,用安慰剂的201名病人。因故未完成研究者214人(21.4%)。从两个实效治疗组退出的人数比例相似(20%,P=0.77)。从安慰剂组退出人数的比例,比实效治疗组显著更高(连续组比安慰剂组P=O.01,间断组比安慰剂组P=O.03)。因缺乏效果,根据病人或医生的意见退出研究者,安慰剂组有12人(0.6%),而连续及间断疗法组分别只有7人(1.70%)和6人(15%)。

  除退出的214人外,连续治疗、间断治疗及安慰剂组,分别还有14、12、及9名未退出研究的违章者,未将他们收入完成计划(PP)的人群中,因此真正完成计划的共752人。

  全部病人除2人外,都是欧洲白人。随机分配后各治疗组的人口统计学、人体测量学和基线各种特性都相似。

  体重减少

  在开始4周所有病人都服15mg西布曲明的初始期,3个治疗组体重减少相似:后来用连续、间断及安慰剂的病人,初始期平均体重减少分别为4.1kg(4.2%)、4.5kg(4.6%)和4.0(4.1%)。

  在44周随机治疗期中,TIT人群平均体重减少,连续疗法病人是3.8kg(4.0%:95%CI,·4.42至-3.20),间断疗法病人3.3kg(3.5%:95%CI,·3.96至-2.66),服安慰剂病人平均体重增加0.2kg(0.2%;95%CI,,0.60至0.94)。连续疗法或间断疗法的体重减少,与服安慰剂者相比,有统计学显著差异(P<0.001)。经历48周研究期,3个组的女性往往体重减少较男性多(连续疗法组:男性-2.9kg对比女性4.1kg,p=0.08;间断疗法组:男性-1.5kg对比女性-3.8kg,P=0.004;安慰剂组:男性1.2k8对比女性-0.1kg,P=O.14)。

  48周里体重总减少,连续组与间断组分别是7.916和7.8kg,而安慰剂组是3.8kg。我们计算了从基线体重(第1次巡诊所测)减少5%和10%的病人百分数。这些百分数证实,实效治疗组中见到的体重减少,并不完全是由于这期间西布曲明的作用,4周初始期西布曲明也起了作用,正如安慰剂组中也有些体重降减少一样。在实效治疗组,体重减少了5%的,连续治疗病人有65%,间断治疗病人有63%;体重减少了10%的,分别有32%和33%。安慰剂组体重减少5%和10%的只占35%和13%(减少5%和10%的都P

  连续组体重减少虽比间断组大,但差异小,无显著性(P:0.28),95%CI也在事先确定的疗效相当范围内--0±1.5kg(研究计划确定的主要研究人群PP人群为-1.33至0.42,ITT人群为-1.37至0.28),证明这2个实效治疗组疗效相当。

  实效治疗组在48周研究期中,可见腰围同样地减小。连续治疗的病人,腰围减少7.8cm(95%CI,-8.5至-7.10),对比间断疗法病人减少8.2cm(95%CI,-8.91至-7.42),安慰剂组减少4.1cm(95%CI,·5.15至—3.15)。大多数病人及研究人员对治疗效果评为良到优;评效果良优的病人及研究人员的百分数,在连续疗法(分别为55.8%及55.3%)和间断疗法(分别为46.6%及47.8%)的远比在安慰剂的(30.9%及31.4%)为高。

  心血管病的危险因素

  我们比较了3个治疗组(包括ITT组及其最后一次检查),从基线0周到48周,平均血脂浓度和脂蛋白心血管危险因素的差异。

  总胆固醇数值3个组相差不大,从第1次到第10次巡诊,变动很小。平均HDL胆固醇,从第1次到第10次巡诊,3个组都增高(连续治疗组有15.3%,间断治疗组10.0%,安慰剂组7.1%)。LDL胆固醇在连续治疗组和安慰剂组降低相似。甘油三酯浓度,两个实效治疗组比安慰剂组降低很多。每个治疗组的LDL/HDL比值,在48周研究期中,都相对稳定。第1次和第10次巡诊,平均HDL/LDL,连续治疗组从2.9降到2.5,间断治疗组从2.8到2.5,安慰剂组从2.9到2.6。

  研究期中各组的血压都无改变。从随机分配到最后一次巡诊的血压改变,总的协方差分析得出,收缩压P=0.53,舒张压P=o.40。亚组的分析显示,体重减少5%和10%的病人,血压稍有降低。对比起来,体重减低较少者(>2%但<5%)血压有些微至少许升高,但无临床意义。

  不良反应

  由于病人在4周初始期已经服药治疗,我们把这段时间与随机治疗期的不良反应分开分析。初始期中274人(25%)出现不良反应。这些不良反应与西布曲明常见的不良反应特征一致:最多是口干n=70;6.4%),继之是便秘n=37;3.4%),多汗n=24;2.2绚和头痛n=22;2.0%)。共154名病人(14%)被认为与药物有关。初始期有23人(2.1%)因不良反应退出研究,反应严重者2人(0.2%),都与药物无关(一病人左小腿水肿疼痛,人患肾绞痛和尿路结石)。

  在44周随机治疗期,1001中737人(73.6%)有不良反应。各组出现不良反应病人的百分率相近(总的比较P=0.52)。只有4.70/o病人扣-4乃因不良反应退出研究。间断治疗组因不良反应退出3.3%忙13),而连续疗法组为6.2%忙25),安慰剂为4.5%忙9)。虽然这些比率互相间无显著差异(P:0.16;Fisher精确检验)。但连续疗法与间断疗法退出者的差异己接近显著O-0.07;Fisher精确检验),以间断疗法较优。

  在44周随机治疗期由西布曲明引起的典型不良反应发生率,比初始期低,例如,口干的总发生率只1.3%(n=13)、便秘4.1%(n=41)。连续治疗出现与药物有关不良反应的病人数是67(17%),间断治疗是55(14/%),安慰剂组是23(11%)。

  44周随机治疗期报告严重不良反应52人(5.2%);连续治疗组发生严重不良反应30人,(7.4%),而间断组和安慰剂组分别为10人(2.5%)和12人(6.0%),连续组与间断组有显著差异(p=0.002)。

  整个研究中,所有血液学生物化学的实验室参数均无显著改变。在基线0周、4周和最后一次记录的化验中,在超出正常的实验室数值方面,各组间无差异。绝大多数病人和研究人员都评定治疗的安全性为良至优,3个治疗组评定优良人数的比例差不多。

  评论

  本次随机研究证明,经4周西布曲明初始期后,用连续和间断疗法的病人比用安慰剂的病人体重减少显著较多。这一结果与以前研究的结果一致,证明西布曲明疗法可长期减肥。初始期平均体重减少4.2kg,证实了西布曲明短期治疗的效果。在44周随机治疗期中,用连续疗法的病人体重再减少3.8kg,间断疗法的病人体重再减少3.3kg,服安慰剂的病人体重增加0。2kg。鉴于安慰剂组病人在初始期也服用了西布曲明,两个实效治疗组中,西布曲明的净总效应无法准确计算,但可以估计分别大于3.8kg和3.5k8,但不会超过7.9k8。虽然最初4周的体重减少,有些可能是由于回归均值的缘故,收入试验的病人又必须是体重至少减少了2kg或2%者,但本次试验中见到的体重减少,显然已达到了西布曲明短期及长期治疗有效所预期的水平。

  正因为即使是5%的中等体重减少,对肥胖病人也肯定有益,体重减少达到这种程度的病人人数,就代表西布曲明治疗可能的获益:在两个实效治疗组中,超过60%的病人体重减少5%以上,而安慰剂组只有35%的病人体重减少达到5%。

  连续治疗组的结果,证实了以前长期研究的结果,即治疗最初3个月,体重下降速度最大。此后,体重继续下降,但速度较慢,可持续12个月。这种体重下降速度的减慢,可能表示,服西布曲明经一定时间后,能量摄入与能量消耗在一较低的水平上达到平衡。服安慰剂那段时间体重的增加,一种可能的解释,是食物摄入增加而代谢率慢了下来,又开始服西布曲明时,代谢率又再上升,同时还引起食物摄入减少,于是加强了西布曲明降低体重的效应。

  间断治疗组在西布曲明治疗停止后,体重增加是预料到的,因为肥胖是一种慢性病,不可能用任何药物彻底治愈。就48周长期的体重减少来说,连续治疗与间断治疗是等效的,尽管间断治疗的病人,在该治疗安排的两个6周安慰剂期,平均分别有0.6和1.0kg的体重增加。但在随后两个12周西布曲明期,平均体重减少(分别为-1.2kg和-1.Skg)比连续治疗病人同期的体重减少(分别为-0.1kg和0.1kg)更多,因而补偿了那个小的增加。

  腰围的大小随体重的变动而变动。两个实效治疗组的腰围减小是相等的,两个药物组都比安慰剂组更佳。证实了以前研究的结果,即西布曲明也使腰围在统计学和临床上,有显著减小。CT扫描显示腹内脂肪减少的百分率,几乎是皮下脂肪的两倍,这有助于减少腹部肥胖病人的心血管病危险因素。

  退出率21.4%,未出研究设计的预计范围(即25㈤。特别是长达一年的研究,经常担心的问题,是研究会过早结束。本研究严密的监控,和散发时间表给病人,对确保病人的遵从可能起了作用,这不仅表现在病人服用的胶囊上,也表现在退出的病人数相当小。尤其是在安慰组。安慰剂组退出的病人人数,虽然超过两个实效治疗组,这却是西布曲明药效好的另一表现。

  西布曲明治疗的一个优点,是对西布曲明反应不佳的少数病人(本次试验有23名病人[反应不佳者],很容易就能辨认出来。较早的试验证明,在最初几周体重不能减轻2%或2kg以上的病人,长期治疗对他无益。这就避免了对反应不佳者进行不必要的长期治疗,因而提高了西布曲明的效益脆险比。

  本研究的多中心试验设计,减少了可能的结果偏差。它的数据都来自有德国特征劝肥胖研究人群,因为病人大多是从各类私人诊所征集的,比从大学医院征集更接近真实。此外,肥胖病人伴有高血压的人数(46%,按第1次巡诊时收缩压≥140mmHg或舒张压~90mmHg的标也证明本研究人群反映的情况真实,因为在前瞻性心血管病Munster研究和护士健康研究中,都显示每2个肥胖病人中就有1人患高血压。根据这一参数,本次研究的地点所反映的情况,比西布曲明减肥并维持那次试验所收容人群反映的情况更接近真实,后者只有约8%的病人有高血压。

  本次研究中,甘油三酯和HDL胆固醇的升降,并非药物的特异作用,而是随着体重减少的共同现象。已证明,甘油三酯降低和肋L胆固醇升高,可减低心血管病的危险度。这一治疗效果,说明药物疗法有改进脂质代谢失常的益处,脂质代谢失常是肥胖病人常见的致动脉粥样变的危险因素。

  体重降低常伴有血压下降。本次研究中,病人人群总体的平均血压没有变动。这种稳定,可能是因为西布曲明治疗有2种相反的效应:体重减少导致血压下降,西布曲明的拟交感作用可引起血压上升。一般情况下,西布曲明的这两种作用互相抵消。

  所有各组,发生不良反应的频率都差不多,间断治疗组发生不良反应特别是严重不良反应的情况稍好一点。与药物有关的不良反应有:口干、便秘、多汗、头痛,这些都随着接触西布曲明的时间增长而减少。

  西布曲明间断疗法的效果与连续疗法相当,而安全性稍好,表明用这种药物治疗安排作为长期治疗,对肥胖病人有益,方法还有助于改善病人的遵从性。

  何春黎节译/欧阳烨校

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