1981年赖斯取得大学授课资格。同年，她首次参加斯坦福大学一个以武器控制和裁减军备为主题的研究项目，并在那里获得了助教职位，1987年起成为一名杰出的教授。
1982年她加入共和党。1985年到1986年期间，她是胡佛研究院的成员。她的专业领域是中东欧政治、苏联和国际安全政策。1987年赖斯迈出了从理论教学转向实用政治的第一步，在首都华盛顿担任核战略顾问。乔治·Ｈ·Ｗ·布什以下称“老布什”--译注)雇用赖斯
就职行政部门，负责东欧和苏联事务指导，并让她出任总统国家安全事务特别助理。
在这个职位上，她筹备了老布什和戈尔巴乔夫关于重新制定全球和平计划的首脑会晤，并参与主导了1990年的“二加四会谈”。在那个被她称为“外交上的历史性时刻”后不久，德国完成了统一，欧洲的分裂也被划上了句号。
1991年至2001年，她一直是雪佛龙石油公司监督委员会成员。雪佛龙公司为感谢她的贡献，以她的名字命名了一艘13.6万吨的油轮。
1991年赖斯重返斯坦福。两年后，她被任命为教务长，是该校第一位女性教务长，也是第一位任该职位的黑人。作为最高层学术官员，她主管财政预算，地位仅次于大学校长。1999年她放弃了这个职位，担任了当时得克萨斯州州长、2000年11月总统大选的共和党候选人小布什的顾问，负责小布什外交政策的策划工作。2001年小布什以微弱优势赢得大选后，她被任命为美国国家安全事务助理。
赖斯的官方传记中大力推销纯粹的权力政策。她拥有让人放弃抵抗的微笑，被人称作小布什“迷人的左轮手枪”，并且充当他的领航者，在战争中给他指引方向。但是微笑并不能掩盖她比常人复杂得多的生活道路。
赖斯的黑人祖父母曾经身陷奴隶制度苦难的深渊。相隔两代人之后，这位光彩照人，受过良好教育的黑人教授被视作美国最有权力的女性：一个女版的基辛格，有着刀锋般锐利的理解能力，小布什保守主义“男性内阁”中惟一的女性。作为国家安全事务助理，她负责协调国防部五角大楼、外交部和中央情报局之间的合作。只有总统比她更有权，但总统还是得听从她的建议。
赖斯，这个自小就梦想成为钢琴家的人，今天拥有最多跟总统“面对面的时间”。在美国人的观念里，能与总统面对面的每一分钟都是无价的。白宫没有人像她那样，和总统有如此朋友般亲密的关系。私下里人们说她是总统做任何决定的“原动力”，没有她总统什么决定都做不了。在阿富汗战争和伊拉克战争中，她也始终站在小布什一边。
美国问题专家——托马斯·耶格说：“勿庸置疑，她是小布什总统身边所有人中对他最具影响的一个。”这种影响首先要溯源于她和总统的私人关系。赖斯的工作是从根本上控制行政部门，她要负责的，就是形势始终对总统有利。
“康迪(康多莉扎的昵称)”，这是小布什对这个48岁女人的称呼，她享有总统对她绝对的信任。白宫内部的人总能在总统的文件中发现这位“隐秘的女总统”的手迹。在雷根斯堡大学教授国际政治的斯特凡·比尔林，在发表于《法兰克福报》的文章中写道：“美国总统小布什走马上任之初对国际事务知之甚少。差不多他所知道的关于外交政策的一切知识，都是在短时间内从他的政治教授康多莉扎·赖斯那里了解到的。”
赖斯是小布什对外政策的策划者，是他的“高智商秘密武器”。她经常和他一起花好几个小时研究他的演讲稿。小布什大声地读给赖斯听。赖斯善于倾听、分派工作并且快速而稳妥地作出决定。优雅、潇洒的她，却心甘情愿为小布什奋斗。
“是的，偏偏为小布什这个西部牛仔！”《南德意志报》这样写道，“小布什想改变世界，想按照美国的样子重新塑造世界。不管人们的意见如何，他都将全力以赴去实现这个目标。他本人和国家的命运都可能会因此而被断送！”
《纽约客》的评论则比较缓和：“人们总是能听到赖斯帮总统发言，因为他的表达能力远没有像她那么好。”
“事实上这位安全事务助理更像是总统的亲信。”比尔林教授认为，“她是他外交政策的心腹。”在电视屏幕中频繁出现的赖斯总是用这样的话回答别人的提问：“总统认为……”如此，她不仅展示了她的谦逊，也向世界强调，她拥有替总统发言的权威。
赖斯的口号是：“权力说了算”和“美国第一”。
她代表了一种很明确的以美国为中心的路线。壮大北约的力量，理清美国与俄罗斯、中国的关系，保证中东石油储备，凡此种种，都出自美国利益的需要。在她看来，美国应将外交政策作为保障国家利益的第一要务：“欧洲人幸灾乐祸地笑话我们天真。但我们不是欧洲人，而是美国人，我们有另外一套基本原则。”
小布什的这位全球战略家将安全政策寄托于军事力量上。她为美国总统研制了一整套国防计划，核心就是美国应通过导弹防御系统保证自己不被“无赖国家”侵犯。在一份战略报告中她甚至更进一步地考虑到，要用原子弹作为还击手段威胁美国的潜在敌人。《莫斯科时报》就此大加讥讽：“她谈论的不是烹饪，而是导弹。”
